Al estallar la Guerra del Pacífico, el 5 de abril de 1879, Grau retomó el mando del Huáscar, en detrimento de la fragata blindada "Independencia", que era por entonces el buque insignia de la Armada Nacional peruana, por considerársele como un buque de guerra con mayor poder de fuego del Perú. Miguel Grau fue nombrado jefe de la primera división naval, iniciando su campaña en el mes de mayo. Durante los cinco meses siguientes, desarrolló una intensa actividad, manteniendo en jaque a la flota chilena. Ganó el combate naval de Iquique del 21 de mayo de 1879, hundiendo a la corbeta Esmeralda y se ganó el respeto unánime por su acción humanitaria de rescatar a los náufragos chilenos. En los meses siguientes, Grau realizó varias incursiones en aguas controladas por Chile, atacando por sospresa y hostilizando las líneas de comunicación chilenas, bombardeando las instalaciones militares de sus puertos firmes. Fue ascendido a la alta clase de contralmirante, reclinado este alto honor, por que dicho cargo le alejaría del combate y de la defensa de su patria, al tener que dirigir las acciones navales desde los despachos, Miguel Grau continuó con su grado de Capitán de Navio hasta su inmolación en el Combate de Angamos. Así el 8 de octubre de 1879, estando frente a Punta Angamos, el Huáscar fue cercado por dos divisiones enemigas, trabándose un desigual combate. Grau murió en los primeros minutos de la lucha, por efectos de una granada disparada por el acorazado Cochrane, que destrozó su cuerpo. Sus oficiales y marineros continuaron la lucha, hasta que resultaron muertos o puestos fuera de combate. Solo con la eliminación de Grau y el Huáscar, que había actuado como una verdadera muralla móvil del Perú, los chilenos pudieron iniciar la campaña terrestre. Sus restos, inicialmente enterrados en Santiago de Chile, fueron repatriados en 1890 y trasladados a la Cripta de los Héroes en 1908. En 1946 fue ascendido póstumamente al grado de almirante. En su calidad de exdiputado, conserva una curul permanente en el Congreso de la República del Perú.